Lo spazio delle possibili modifiche di una proteina è enorme, mentre un laboratorio può verificare solo una minima parte delle varianti. Il gruppo ha quindi sviluppato EvoMax, un ciclo che unisce misure sperimentali, regressione con processo gaussiano, un modello linguistico proteico e un modello di inverse folding. L’addestramento è partito da appena 209 mutazioni puntiformi di editor Fanzor2 affini.

In tre cicli il modello ha selezionato ogni volta 10–20 candidati da verificare. Insieme all’ingegnerizzazione dell’ωRNA guida, il processo ha prodotto l’editor compatto FanzMAX v3-hLa. Nel sito migliore ha modificato il 97% delle sequenze in coltura cellulare; la media su 19 siti è stata circa il 33%. Il 97% non è quindi un’efficienza universale per qualsiasi gene.

Gli autori hanno controllato i siti fuori bersaglio previsti come più rischiosi: nella maggior parte l’editing è rimasto sotto l’1%, ma due siti associati al bersaglio CXCR4 hanno raggiunto circa il 2,2% e il 5%. Un singolo vettore AAV contro PCSK9 umano è stato inoltre provato in topi umanizzati, ma era un piccolo esperimento preclinico con tre animali per gruppo, non una terapia umana.

Se il metodo funzionasse anche per altre famiglie proteiche, potrebbe abbreviare la ricerca di enzimi per terapia genica, diagnostica e biotecnologia industriale quando mancano grandi archivi di mutazioni. Un editor più piccolo entra inoltre più facilmente in un unico vettore AAV, semplificando potenzialmente la consegna dell’intero sistema.

Prima dell’uso clinico servono repliche indipendenti, mappe off-target più ampie e non guidate, verifiche di sicurezza e immunologiche a lungo termine e confronti con editor già affermati. In uno scenario ottimistico, nuove dimostrazioni precliniche su bersagli specifici potrebbero arrivare in 2–4 anni; un primo studio clinico limitato, se i risultati resteranno favorevoli, in circa 5–8 anni. Non è ancora possibile stimare una diffusione ampia.